نقش آمینواسیدها بر سیستم ایمنی

نقش آمینواسیدها بر سیستم ایمنی حیوانات و انسان‌ها و بکارگیری آن در جیره غذایی بسیار کلیدی است. کمبود پروتئین جیره (سوءتغذیه پروتئین) یا آمینواسیدها اثرات مخرب طولانی مدتی بر سیستم ایمنی می‌گذارند و حساسیت حیوانات و انسان‌ها را به بیماری‌های عفونی افزایش می‌دهند (Li و همکاران، 2007).

در 15 سال گذشته، مکانیسم‌های سلولی و مولکولی بنیادی برای کشف این اثرات آغاز شده است (Li و همکاران، 2007). کمبود پروتئین جیره، غلظت اغلب اسیدهای‌آمینه را در پلاسما کاهش می‌دهد (Li و همکاران، 2007).

یافته‌های حاصل از مطالعات جدید نقش مهم اسیدهای آمینه در واکنش‌های ایمنی را از طرق زیر نمایان ساخته است (Li و همکاران، 2007):

1. فعالسازی لنفوسیت‌های T، لنفوسیت‌های B، سلول‌های کشنده طبیعی و ماکروفاژها
2. تنظیم بیان ژن و تکثیر لنفوسیت‌ها
3. تولید آنتی‌بادی‌ها، سیتوکین‌ها و دیگر مواد سیتوتوکسیک

افزایش مطالعات نشان می‌دهد که مکمل‌های اسیدهای‌آمینه در جیره حیوانات و انسان‌ها بر خلاف سؤتغذیه و بیماری‌های عفونی، وضعیت ایمنی را بهبود بخشیده و در نتیجه شیوع بیماری و مرگ‌و‌میر کاهش یافته است (Li و همکاران، 2007). همچنین این مطالعات می‌تواند پایه علم نوینی در مورد بیوشیمی و فیزیولوژی اسیدهای‌آمینه و نقش آن‌ها در سیستم ایمنی باشد (Li و همکاران، 2007).

علم جدید در مورد متابولیسم اسیدهای آمینه در لوکوسیت‌ها، برای جلوگیری از بیماری‌های وابسته به سیستم ایمنی حیاتی است (Li و همکاران، 2007).

مطالعات جدید بیان کننده آن است که کمبود پروتئین جیره، غلظت اغلب اسیدهای آمینه را در پلاسما کاهش داده (Wu و همکاران، 1999) و سیستم ایمنی را به خطر می‌اندازد. این امر یک مشکل تغذیه‌ای مهم برای مردم کشورهای در حال توسعه و مردم فقیر کشورهای توسعه‌یافته است (Woodward، 1998 و Dasgupta و همکاران، 2005).

بنابراین علاقه زیادی برای یافتن نقش اسیدهای‌آمینه در وظایف سیستم ایمنی پستانداران، پرندگان، ماهی‌ها و دیگر گونه‌ها وجود دارد (Calder، 2006؛ Grimble، 2006؛ Kim و همکاران، 2007؛ Roch، 1999). به‌هر‌حال در سال‌های اخیر، مکانیسم‌های سلولی و مولکولی بنیادی برای کشف این اثرات آغاز شده است (Calder، 2006؛ Field، 2005؛ Newsholme و همکاران، 2003؛ Yaqoob وهمکاران، 1997؛ Wu و همکاران، 1992).

نقش اسیدهای آمینه بر سیستم ایمنی

1. آلانین

آلانین پیش‌ماده اصلی برای سنتز کبدی گلوکزی است که به عنوان ‌ماده انرژی‌زای لوکوسیت‌ها به حساب می‌آید (Newsholme و همکاران، 1989)، و از این طریق بر سیستم ایمنی اثر می‌کذارد.

مطالعات نشان دهنده آن است که مکمل نمودن محیط کشت با 2 میلی‌مول آلانین، از مرگ سلولی جلوگیری کرده و رشد سلولی و هم‌چنین تولید آنتی‌بادی در لنفوسیت‌های B جانوران هیبرید را افزایش می‌دهد (Duval و همکاران، 1991 و Franek و همکاران، 1996).

این غلظت آلانین تقریباً 2-4 برابر غلظت آن در پلاسمای خون حیوانات و 8 درصد آلانین در مایع آلانتوئیکی گوسفند در روز 60 آبستنی است (Kwon و همکاران، 2003). مکانیسم این عمل هنوز شناخته شده نیست اما ممکن است آلانین به عنوان واسطه، بازدارنده تجزیه پروتئین در ایمونوسیت‌ها باشد (Meijer و همکاران، 2004).

در‌حال‌حاضر اطلاعات کمی در مورد نقش اسیدآمینه آلانین بر واکنش‌های ایمنی گونه‌های مختلف حیوانی در دسترس است. به‌هر‌حال در بیماران دچار TPN ، آلانین فواید زیادی برای کمک به گلوکونئوژنزیس و متابولیسم لوکوسیت‌ها دارد (Kudsk، 2006).

2. آرژنین، سیترولین و اورنیتین

آرژنین به عنوان یک ماده ضروری، تقریباً در همه سلول‌ها از سیترولین، سنتز می‌شود (Wu و همکارن، 1998). روده کوچک اغلب پستانداران به جز گربه‌ها و سمورها، توانایی سنتز سیترولین را از گلوتامین، گلوتامات و پرولین دارد (Wu، 1998).

غلظت پلاسمایی آرژنین و سیترولین به طور مشخص در مواردی مانند سؤتغذیه، روزه گرفتن، فشار روحی، جراحت ناشی از سوختگی، التهاب، مسمومیت عفونی (طب) و پیوند کبد، کاهش می‌یابد (Bansal و همکاران، 2003). در این شرایط، آرژنین اغلب از طریق جیره غذایی برای ایجاد بالانس نیتروژن و سلامتی حیوانات و انسان‌ها، تأمین می‌شود (Flynn و همکاران، 2002).

به‌دلیل دو قطبی بودن غشاء سلولی، آرژنین به عنوان یک عامل واسطه برای انتقال انسولین، هورمون رشد، پرولاکتین و فاکتور رشد‌ شبه انسولین‌1 عمل می‌نماید (Newsholme و همکاران، 2005).

این هورمون‌ها می‌توانند واسطه عمل آرژنین بر سیستم ایمنی، از مسیری مستقل از NO (نیتریک اکسید) شوند. به‌خصوص، انسولین و هورمون رشد، متابولیسم گلوکز و اسید‌های آمینه را در بافت‌های اصلی مانند ماهیچه اسکلتی، بافت چربی، کبد و قلب تنظیم نموده (Meijer و همکاران، 2004) و بنابراین توانایی دسترسی این مواد مغذی را برای لوکوسیت‌ها فراهم می‌سازند.
همچنین هورمون رشد ، تولید لنفوسیت T را در تیموس، تعداد سلول‌های پیشرو در مغز استخوان، واکنش سلول‌های T به سیتوکین‌ها و قابلیت آنتی‌ژنی سلول‌های دندریت را افزایش می‌دهد (Calder و همکاران، 2004).

به‌علاوه پرولاکتین آزادسازی سیتوکین‌ها را به وسیله‌ی لنفوسیت‌های Th1 افزایش می‌دهد (Dorshkind و همکاران، 2000). همچنین فاکتور رشد1 بلوغ لنفوسیت‌ها را در مغز استخوان، تعداد لنفوسیت‌ها و فعالیت آن‌ها و همچنین عمر تیموس را افزایش می‌دهد (Dorshkind و همکاران، 2000).

تحقیقات بیشتر در دهه گذشته ثابت نموده که، سنتز NO به وسیله‌ی NO‌سنتاز(iNOS) در نوتروفیل‌ها و ماکروفاژها، یک مکانیسم ضروری بر علیه ویروس‌ها، باکتری‌ها، قارچ‌ها، سلول‌های بدخیم، پروتوزوآی داخل سلولی و انگل‌ها در پستانداران، پرندگان، حیوانات خاکزی و مهره‌دارن کوچک و بی‌مهرگان است (Bronte و همکاران، 2005). iNOS در لوکوسیت‌ها در واکنش به IFNγ و لیپوپلی‌ساکاریدها (LPS) ایجاد می‌شود، و NO یک نقش مهم در ایمنی ذاتی و اکتسابی ایفا می‌نماید (Bogdan و همکاران، 2000).

بنابراین تولید NO به وسیله‌ی iNOS دارای بیشترین رابطه با ایمنی است. زیرا آرژنیناز و iNOS برای بدست آوردن آرژنین، به عنوان یک پیش‌ماده مشترک، رقابت می‌کنند. بنابراین تنظیم بیان آرژیناز و فعالیت آن یک نقش حیاتی در تولید NO به وسیله‌ی لوکوسیت‌ها، ایفا می‌نماید (Kepka-Lenhart و همکاران، 2000).

به‌طور جالب توجه، اغلب باکتری‌ها مانند هلیکوباکتر‌پیلوری ، با یک استراتژی خاص و از طریق بیان آرژیناز، و از بین بردن آرژنین و کاهش تولید NO به وسیله‌ی iNOS ،رشد پیدا می‌کنند (Gobert و همکاران، 2001). تحقیقات جدید بیان می‌کنند که سطوح فیزیولوژیکی از آرژنین (150 میکروگرم)، بیان CD3 را، که برای تکمیل گیرنده سلول‌های T نیاز است، تنظیم می‌کند (Rodriguez و همکاران، 2003).

تعدادی از مطالعات حیوانی بیان کرده‌اند، آرژنین، برای توسعه لنفوسیت‌ها نیاز است و مکمل آرژنین جیره سیستم ایمنی را در رقابت‌های مختلف ایمونولوژیکی تقویت می‌کند (Calder و همکاران، 2004؛ Field و همکاران، 2000). دریافت ناکافی آرژنین (3/0 درصد آرژنین جیره)، سنتز NO را به وسیله‌ی ترکیب NOS و iNOS، در موش‌های جوان کاهش داده (Wu و همکاران، 1999) و واکنش‌های ایمنی جوجه‌های در حال رشد را ناکارآمد می‌نماید (Konashi و همکاران، 2000).

مکمل آرژنین (1 درصد جیره)، در حیوانات با جراحت سوختگی، التهاب مرگ‌آور صفاق یا جراحات روده‌ای، سبب کاهش جابه‌جایی باکتری‌ها شده، و همچنین فعالیت ضد‌باکتریایی فاگوسیت‌های میزبان و در پی آن، بقای میزبان را افزیش می‌دهد (Abumrad و همکاران، 2004). به‌علاوه، مکمل 83/0 درصد آرژنین در جیره خوک‌های آبستن، وضعیت سیستم ایمنی را تقویت، و بیماری و مرگ‌و‌میر را در واکنش به پاتوژن‌های عفونی، کاهش می‌دهد (Kim و همکاران، 2007).

مطالعات آزمایشگاهی بیان‌گر آن است که، تأمین روده‌ای آرژنین (20-8 گرم در روز)، سیستم ایمنی را تقویت نموده و سرعت درمان بیماران داری سوختگی، سرطان، HIV، فشارهای روحی و جراحی‌های داخل شکم، را بهبود می‌بخشد (Field و همکاران، 2002؛ Suchner و همکاران، 2002). این شرایط گویای افزایش فعالیت سلول‌های T، افزایش تولید آنتی‌بادی، تسریع در درمان به واسطه سلول‌های ایمنی یا کاهش عفونت است؛ و مهمترین نتیجه حاصل از این تحقیق، استفاده از آرژنین به عنوان یک تقویت کننده سیستم ایمنی است (Kudsk، 2006).

3. آسپارژین

تحقیقات نشان‌ دهنده آن است که آسپارژین نقش مهمی در سیستم ایمنی ایفا می‌کند. این اثرات عبارتند از:

1. بیان آسپارژین سنتتاز در لنفوسیت‌ها و ماکروفاژها، در واکنش به میتوژن‌ها و دیگر تحریکات، به‌طور آشکار افزایش می‌یابد (Suzuki و همکاران، 2002)
2. افزایش بین سلولی آسپارژین، سبب بیان و فعالیت اورنیتین دکربوکسیلاز برای سنتز پلی‌آمین در سلول‌های تیموس(Brand، 1987) و iNOS در فعالسازی ماکروفاژها می‌شود (Suzuki و همکاران، 2002 و 3) آسپارژین از مرگ سلولی جلوگیری و رشد سلولی را در لنفوسیت‌ها افزایش می‌دهد (Duval و همکاران، 1991).

بنابراین آسپارژین برای افزایش واکنش‌های ایمنی سودمند و بر رشد لنفوسیت‌های غیر‌نرمال در بیماران سرطانی تأثیر‌گذار است.

4. آسپارتات و گلوتامات

آسپارتات و گلوتامات نقش‌های متنوعی را در متابولیسم و عملکرد لوکوسیت‌ها ایفاء می‌نمایند (Newsholme و همکاران، 2003).

آسپارتات به‌عنوان پیش‌ماده سنتز نوکلئوتیدهای پورین و پریمیدین جهت تکثیر لنفوسیت‌ها حیاتی است (Newsholme و همکاران، 1997). هم‌چنین آسپارتات برای بازیافت سیترولین، با کمک آرژنین و به وسیله iNOS، برای فعالیت ماکروفاژها نیاز است (Wu و همکاران، 1992). این فعالیت‌ها، غلظت درون سلولی مناسبی از آرژنین را به‌دلیل حفظ سطوح بالای NO در رقابت‌های ایمونولوژیکی، نگهداری می‌کنند.

گلوتامات بیان iNOS را در بافت‌های حیاتی مانند مغز تنظیم می‌کند؛ لذا این اسید‌آمینه به‌طور غیرمستقیم سیستم ایمنی حیوانات را تحت تأثیر قرار می‌دهد (Wu و همکاران، 2002). هم‌چنین گلوتامات، در لنفوسیت‌ها (Tian و همکاران، 2004) و ماکروفاژها (Stuckey و همکاران، 2005)، پیش‌ماده سنتز گاما‌-آمینوبوتیرات (GABA) بوده، و بیان گیرنده GABA در سلول‌های T، تأثیر بازدارندگی بر تکثیر لنفوسیت‌ها و ماکروفاژها دارد (Tian و همکاران، 2004). به‌علاوه گلوتامات به‌عنوان یک ماده ضروری جهت سنتز گلوتاتیون و حذف اکسیدان‌ها شناخته شده است (Wu و همکاران، 2004).

آسپارتات و گلوتامات در جیره، همراه با گلوتامین، سوخت‌های اصلی انتروسیت‌ها هستند (Wu، 1998). این اسیدهای‌آمینه به حفظ سدهای مخاطی روده کمک نموده و از جابه‌جایی میکروارگانیسم‌های روده‌ای و انتشار آن‌ها به کل بدن، جلوگیری می‌نمایند (Van der Hulst و همکاران، 1993).

همچنین، در کنار نقش آن‌ها به عنوان واسطه‌های متابولیکی تولید انرژی در لوکوسیت‌ها، آسپارتات و گلوتامات تحت عنوان نوروترانسمیتر در سیستم ایمنی مرکزی و محیطی، بر گیرنده‌های یونوتروپیک و متابوتروپیک اثر می‌گذارند (Newsholme و همکاران، 2003).

آسپارتات و گلوتامات نیز، انتقال ساده اکی‌والان‌ها را از عرض غشاء میتوکندری تنظیم نموده و از این طریق گلیکولیز و پتانسیل سلولی را از طریق جابجایی مالات / آسپارتات، تنظیم می‌کنند (Newsholme و همکاران، 1999).

5. اسیدهای آمینه زنجیره‌دار (BCAA)

لنفوسیت‌ها، BCAA ترانس آمیناز و 2 اکسید دهیدروژناز زنجیره‌دار را، برای کاهش BCAA تولید می‌کنند (Schafer و همکاران، 1988). انتقال و استفاده از BCAA توسط لنفوسیت‌ها در واکنش به میتوژن‌ها افزایش می‌یابد (Koch و همکاران، 1990) و با توجه به این‌که BCAA، گروه آلفاآمین را برای سنتز اندوژنوسی گلوتامین در ماهیچه اسکلتی فراهم می‌کند (مطابق شکل 1)، به طور قابل ملاحظه‌ای، بخشی از سیستم ایمنی است (Newsholme و همکاران، 1997).

شکل 1- متابولیسم اسیدهای آمینه زنجیره دار، گلوتامین و آرژنین، و نقش آن­ها در وظایف سیستم ایمنی.  ماهیچه اسکلتی BCAA را از سرخرگ دریافت و آلانین و گلوتامین را از BCAA و آلفاکتوگلوتارات سنتز و این دو اسیدآمینه را به جریان بدن آزاد می­نمایند. روده کوچک از گلوتامین برای سنتز سیترولین استفاده می­کند، که در کلیه­ها، سلول­های سیستم ایمنی و انواع دیگر سلول­ها، به آرژنین تبدیل می­شود. کبد، بافت اولیه برای سنتز  گلوتاتیون از گلوتامات، گلایسین و سیستئین، و گلوکز از آلانین برای استفاده سلول­ها و بافت­های خارج از کبد مانند لوکوسیت­ها است.

همچنین لوسین فعال‌کننده مسیر mTOR است که سنتز و تجزیه پروتئین را در سلول‌ها تنظیم می‌کند (Meijer و همکاران، 2004). اطلاعات اندکی در مورد تأثیر BCAA بر تولید سیتوکین‌ها و آنتی‌بادی‌ها در لنفوسیت‌ها در شرایط آزمایشگاهی وجود دارد (Calder، 2006).

به‌دلیل این‌که اسکلت کربنی BCAA در لوکوسیت‌ها سنتز نمی‌شود، کمبود لوسین، ایزولوسین و والین در محیط کشت، منجر به اختلال در سنتز کامل پروتئین یا تکثیر لنفوسیت‌ها در واکنش به میتوژن‌ها می‌شود (Waithe و همکاران، 1975).

به‌هر‌حال، تغییر غلظت BCAA بین 0/2 تا 1 میلی‌مول، بر تکثیر لنفوسیت‌ها تأثیری ندارد (Skaper و همکاران، 1976). این یافته‌ها بیان‌گر آن است که سطح نرمال BCAA در پلاسما، محدود به واکنش سلول‌های T به میتوژن‌ها نیست.

برخی از مطالعات حیوانی نشان می‌دهند که دریافت ناکافی BCAA سبب آسیب به سیستم ایمنی می‌گردد. جوس و گود (1973) گزارش نمودند که محدودیت لوسین و والین در جیره سبب کاهش 90-80 درصدی مرگ سلول‌های تومور لنفوسیتی می‌شظود (Jose و همکاران، 1973).

به‌طور جالب‌توجه، لوسین نسبت به ایزولوسین و والین تأثیرات بیشتری بر سیستم ایمنی می‌گذارد (Konashi و همکاران، 2000). هم‌چنین جیره موش با غلظت کافی BCAA برای 3 هفته، از حساسیت به سالمونلا تیفیموریوم ، آسیب در تولید آنتی‌بادی‌ها، کاهش غلظت ترانسفرین و افزایش تعداد باکتری‌ها در کبد و طحال جلوگیری می‌کند (Petro و همکاران، 1981).

به‌دلیل ‌این‌که بخشی از BCAA بر روی غشاء سلولی قرار می‌گیرد، عدم تعادل در ترکیب جیره منجر به آسیب سیستم ایمنی، به‌خصوص هنگامی‌که حیوانات دارای جیره با پروتئین پایین باشند، می‌گردد (Aschkenasy، 1979).

بتاهیدروکسی بتا متیل بوتیرات (HMB) یک متابولیت لوسین است که در سیستم ایمنی ایفای نقش می‌کند و تکثیر، فاگوسیتوز و بیان گیرنده‌های Fc را در ماکروفاژهای مرغ افزایش می‌دهد (Peterson و همکاران، 1999).

افزودن 0/1 درصد بتاهیدروکسی بتا متیل بوتیرات، وظایف سیستم ایمنی را تقویت و مرگ‌و‌میر حیوانات مختلف، شامل مرغ‌ها، ماهی‌ها و خوک‌های دارای بیماری‌های عفونی را کاهش می‌دهد (Nissen و همکاران، 1997).

6. گلوتامین

گلوتامین یک اسیدآمینه فراوان در پلاسما، ماهیچه اسکلتی، مایع جنینی و شیر است (Newsholme و همکاران، 1997؛ Self و همکاران، 2004 و Wu و همکاران، 1994). این اسیدآمینه به‌عنوان پیش‌ماده انرژی‌زای مهم سلول‌های سیستم ایمنی محسوب گردیده (Newsholme و همکاران، 1999 و Wu و همکاران، 1991) و در هموستاز نیز ایفای نقش می‌نماید.

به‌طور‌ جالب ‌توجه‌ای در سلول‌های سیستم ایمنی، شامل تیموسیت‌ها، لنفوسیت‌های غدد لنفی، لنفوسیت‌های خون، لنفوسیت‌های زیر‌مخاطی، نوتروفیل‌ها و ماکروفاژها، گلوتامین از طریق گلوتامینولیزیز عمدتاً به گلوتامات و به مقدار کمتر به آسپارتات، آلانین، لاکتات، پیروات و CO2 تبدیل می‌شود (Field و همکاران، 1994؛ Newsholme و همکاران، 1999 و Wu، 1996). مالات دهیدروژناز، مستقل از NADP+، در لنفوسیت‌ها، ماکروفاژها، مونوسیت‌ها و نوتروفیل‌ها، مالات و NADP+ را به پیروات و NADPH، تبدیل می‌کند (Newsholme، 2001). هم‌چنین NOS و NADPH اکسیداز، برای تولید NO و آنیون سوپراکسید، به NADPH نیاز دارند (Fang و همکاران، 2002).

گلوتامین به عنوان یک منبع اصلی از گلوتامات، سنتز گلوتاتیون را که یک تری‌پپتید حیاتی برای عملکرد سلول‌های دفاعی در تنش‌های اکسیداتیو است، تنظیم می‌کند (Wu و همکاران، 2004).

گلوتامین به عنوان یک پیش‌ماده در سنتز نوکلئوتیدهای پورین و پریمیدین، در زمان تکثیر لنفوسیت‌ها نیاز است (Wu و همکاران، 1992 و Ardawi و همکاران، 1983). افزایش خارج سلولی گلوتامین از 0/01 به 0/5 میلی‌مول سبب افزایش تکثیر لنفوسیت‌ها می‌گردد (Wu و همکاران، 1992).

هم‌چنین مدارکی وجود دارد که نشان می‌دهد گلوتامین، از طریق سنتز آرژنین، برای سنتز NO در ماکروفاژها و مونوسیت‌ها نیاز است (Murphy و همکاران، 1998).

میتوژن‌ها، تغییرات در حجم سلول (فعال‌سازی لنفوسیت‌ها و ماکروفاژها در واکنش به تحریکات ایمونولوژیکی)، سیتوکین‌های التهابی و تعادل اسیدی و بازی، تنظیم‌کننده‌های اصلی متابولیسم گلوتامین در لوکوسیت‌ها هستند (Newsholme و همکاران، 2003؛ Wu و همکاران، 1995a, b).

مطالعات حیوانی بیان می‌کند که تأمین درون روده‌ای یا بیرون روده‌ای گلوتامین، سیستم ایمنی میزبان را تقویت می‌نماید. به عنوان مثال، مکمل نمودن جیره با 4 درصد گلوتامین، عملکرد لنفوسیت‌ها را در خوک‌های آلوده به اندوتوکسین به حالت طبیعی برمی‌گرداند (Yoo و همکاران، 1997).

هم‌چنین افزودن 3/5 درصد گلوتامین، توانایی ماکروفاژها را برای تولید TNFα، IL-1β وIL-6 (Wells و همکاران، 1999)، و هم‌چنین حساسیت لنفوسیت‌ها به میتوژن‌ها را افزایش می‌دهد (Kew و همکاران، 1999).

این مدارک نشان‌دهنده آن است که گلوتامین می‌تواند فعالیت ماکروفاژها و لنفوسیت‌ها را، در محیط‌های طبیعی افزایش دهد. به‌علاوه تهیه 2 درصد گلوتامین، برای نگهداری بافت‌های لنفوئیدی روده و سنتز ایمونوگلوبین A در روده کوچک، ضروری است.

لذا، تحریک TNFα، از جابه‌جایی باکتری‌ها از روده به کل بدن جلوگیری می‌کند (Alverdy، 1990). همچنین، خوراندن 2 یا 4 درصد گلوتامین، بقاء موش را به دلیل مبارزه با باکتری‌ها افزایش (Adjei و همکاران، 1994)، فعالیت کشندگی سلول‌های NK را بهبود (Shewchuk و همکاران، 1997) و رشد تومورها را کاهش می‌دهد (Shewchuk و همکاران، 1997).

تغذیه گلوتامین از راه دهان (27 گرم به ازاء هر کیلوگرم وزن بدن)، سبب افزایش غلظت هورمون رشد در پلاسمای خون انسان می‌گردد (Welbourne، 1995) و از این طریق نیز بر سیستم ایمنی تأثیر می‌گذارد (Newsholme و همکاران، 2005).

بنابراین کاهش گلوتامین، ممکن است سیستم ایمنی را دچار آسیب و در نتیجه حساسیت انسان را به بیماری‌های عفونی افزایش دهد.

شکل 2- واکنش‌های میان ایمونوسیت‌ها، به واسطه تولید مولکول‌های تنظیمی.

7. گلایسین

گلایسین در سنتز تعداد زیادی از مولکول‌های فیزیولوژیکی مهم، شامل نوکلئوتیدهای پورین، گلوتاتیون و هم ، شرکت می‌کند (Kim و همکاران، 2007). هممچنین به عنوان یک عامل آنتی‌اکسیدانی، رادیکال‌های آزاد را از بین می‌برد (Fang و همکاران، 2002).

بنابراین گلایسین برای تکثیر و خاصیت آنتی‌اکسیدانی لوکوسیت‌‌ها ضروری است. همچنین تحقیقات مولکولی و درون شناختی، بیان‌گر حضور دریچه گلایسین در کانال‌های کلریدی لوکوسیت‌ها است (Froh و همکاران، 2002).

فعالیت این کانال سبب تحریک کانال‌های کلسیمی مستقل از ولتاژ نوع L، شده که در پی آن غلظت داخل سلولی Ca2+ کاهش می‌یابد. بنابراین گلایسین در تنظیم تولید سایتوکین‌ها به وسیله لوکوسیت‌ها و در سیستم ایمنی، ایفای نقش می‌نماید (Zhong و همکاران، 2003).

یافته‌های آزمایشگاهی نشان‌دهنده آن است که افزایش خارج سلولی گلایسین در محدوده غلظت فیزیولوژیکی، دریچه گلایسین کانال‌های کلریدی را فعال و سبب هایپرپلاریزه شدن سلول‌های مختلف مانند ماکروفاژها، مونوسیت‌ها، لنفوسیت‌ها و نوتروفیل‌ها می‌شود (Froh و همکاران، 2002).

در تحریک ماکروفاژها به وسیله LPS، گلایسین ورود یون کلسیم را کاهش و غلظت درون سلولی آن را افزایش می‌دهد، بنابراین تولید سوپراکسیدها، IL-1 و TNFα را کاهش می‌دهد (Wheeler و همکاران، 1999). گلایسین در Tسل‌ها، در واکنش به تحریکات آنتی‌بادی‌ها بر ضد CD3، بر تولید IL-2، تأثیری ندارد اما در مقدار معمول (1-0/1 میلی‌مول)، از طریق کاهش سطح درون سلولی یون کلسیم، از تکثیر سلول‌ها جلوگیری می‌کند (Stachlewitz و همکاران، 2000). به‌علاوه اضافه کردن 2 میلی‌مول گلایسین به محیط کشت، از مرگ سلولی جلوگیری و تولید آنتی‌بادی را در لنفوسیت‌های B، افزایش می‌دهد (Duval و همکاران، 1991).

هم‌چنین شواهد نشان می‌دهد که گلایسین، واکنش‌های التهابی و شیوع بیماری را در حیوانات دارای عفونت پاتوژنی کاهش می‌دهد. کمبود گلایسین جیره، واکنش‌های ایمنی را در جوجه‌های گوشتی مواجه شده با LPS دچار اختلال می‌نماید که این مورد با مکمل جیره‌ای گلایسین بهبود می‌یابد (Konashi و همکاران، 2000).

به‌علاوه، افزودن 5 درصد گلایسین در جیره موش‌های آلوده به مقادیر کشنده LPS، سطح پلاسمایی TNFα را کاهش و بقاء حیوان را افزایش داد (Ikejima و همکاران، 1996). به‌طور مشابه، افزودن 1 درصد گلایسین در شیر، التهاب و افزایش دمای بدن را در گوساله‌های آلوده به مقادیر پایین اندوتوکسین کاهش می‌دهد (Simon، 1999).

گلایسین، حیوانات را در برابر ورم‌های مفصلی ناشی از پلی‌ساکاریدهای پپتیدوگلیکان، جراحت‌های شیمیایی غشاء مخاطی روده و معده، کم‌خونی‌های موضعی در بافت‌های مختلف و آسیب‌های ناشی از اندوتوکسین‌ها و مسمومیت‌های عفونی محافظت می‌کند (Zhong و همکاران، 2003).

8. هیستیدین

پلاسمای خون حاوی سطوح بالایی از گلیکوپروتئین‌های غنی از هیستیدین است که برخی از واکنش‌های زیستی را تنظیم می‌نماید. این واکنش‌ها شامل اتصال و جابه‌جایی سلولی، فعالسازی ضمائم و فاگوسیتوز سلول‌های مرده می‌باشد (Jones و همکاران، 2005). هم‌چنین یک وظیفه ایمونولوژیکی مهم هیستیدین، به فعال‌سازی هیستیدین‌دکربوکسیلاز است که برای تولید هیستامین، به عنوان یک واسطه اصلی در واکنش‌های التهابی، ایفای نقش می‌نماید (Tanaka و همکاران، 2006).

سابقاً عقیده بر این بود که تنها برخی از سلول‌ها، به‌خصوص بازوفیل‌ها، می‌توانند هیستامین را در واکنش به تحریکات مختلف آزاد نمایند. مطالعات نوین بیان‌گر آن هستند که بسیاری از بافت‌ها و انواع مختلفی از سلول‌ها شامل سلول‌های پیشرو هماتوپوئتیک ، ماکروفاژها، پلاکت‌ها، سلول‌های دندرتیک و لنفوسیت‌های T، آنزیم هیستیدین‌دکربوکسیلاز را برای سنتز هیستامین بیان نمایند (Dy و همکاران، 2004).

هیستامین وظایف فیزیولوژیکی و ایمونولوژیکی مختلفی را توسط فعال‌سازی گیرنده‌های متنوع خود بر سلول‌های هدف، تنظیم می‌کند. یافته‌ها بیان‌گر آن هستند که بسیاری از سلول‌ها (سلول‌های هماتوپوئتیک سیستم عصبی مرکزی و محیطی، ائوزینوفیل‌ها، بازوفیل‌ها، سلول‌های پستان، لنفوسیت‌های T و سلول‌های دندرتیک)، گیرنده 4 هیستامین (H4R) را که نقش مهمی جهت عملکرد لوکوسیت‌ها در التهاب هماتوپوئیسیز دارد، را بیان می‌کنند (Tanaka و همکاران، 2006). به‌علاوه هیستامین واسطه‌ی اجتماع پلاکت‌ها است و فعالیت سلولی Th2 را از طریق کاهش IL-12 و افزایش تولید IL-10 افزایش می‌دهد (Dy و همکاران، 2004).

تعداد کمی از مطالعات، نقشی مؤثر برای هیستیدین خوراکی بر عملکرد سیستم ایمنی حیوانات بیان می‌کنند. با این وجود، کمبود هیستیدین در جیره سبب کاهش غلظت پلاسمایی پروتئین‌هایی مانند گلیکوپروتئین‌های غنی از هیستیدین می‌شود (Jones و همکاران، 2005). دریافت ناکافی هیستیدین در جیره، واکنش‌های ایمنی را در جوجه‌ها کاهش می‌دهد که این کمبود به وسیله افزودن مقادیر هیستیدین در جیره، برطرف می‌گردد (Konashi و همکاران، 2000).

9. لیزین

مطالعات بیان می‌کنند که، کمبود لیزین در جیره، سنتز پروتئین‌ها (مانند سیتوکین‌ها) و تکثیر لنفوسیت‌ها را محدود نموده و واکنش‌های ایمنی را در جوجه‌ها تضعیف، و در نتیجه بیماری و مرگ‌ومیر ناشی از عفونت را افزایش می‌دهد (Kidd وهمکاران، 1997و Konashi و همکاران، 2000)همچنین چن و همکاران (2003) بیان می‌کنند که، دریافت ناکافی لیزین، واکنش‌های آنتی‌بادی و ایمنی سلولی را در جوجه‌ها کاهش می‌دهد (Chen و همکاران، 2003).

با توجه به نقش آرژنین در سیستم‌های ‌انتقال سلولی، حضور مقادیر بالای لیزین خارج سلولی، می‌تواند ورود آرژنین به لوکوسیت‌ها و سنتز NO را تنظیم نماید (Wu و همکاران، 2002). افزایش غلظت خارج سلولی لیزین (2-0/3 میلی‌مول) غلظت آرژنین داخل سلولی و سنتز NO را در ماکروفاژهای فعال کاهش می‌دهد (Closs و همکاران، 2000). لذا امروزه، از اثر تضاد بین لیزین و آرژنین، برای درمان مؤثر عفونت‌های غشایی حاصل از ویروس تب خال بهره‌برداری می‌نماید (Griffith و همکارن، 1978).

مطالعات بیان‌گر آن است که استفاده از لیزین به مقدار 1-0/8 گرم در روز، در طول مدت عفونت، مقاومت ویروس را کاهش داده و دوره بیماری را کوتاه و نتایج بالینی حاصله را بهبود می‌بخشد (Griffith و همکارن، 1978).

این بهبود از طریق کاهش انتقال آرژنین به داخل ویروس و جلوگیری از فعالیت آرژیناز توسط لیزین و در نتیجه کاهش پلی‌آمین‌ها برای رشد ویروس حاصل می‌گردد (Griffith و همکارن، 1981).

10. فنیل‌آلانین و تیروزین

مطالعات شی و همکاران (2004) بیان‌گر آن است که فنیل‌آلانین دارای نقش های مهمی در تنظیم بیان و فعالیت GTP سیکلوهیدرولازI است. GTP سیکلوهیدرولازI، اولین کنترل‌کننده آنزیمی برای سنتز تتراهیدروبیوپترین بوده و این ماده یک کوفاکتور ضروری برای NOS است (Shi و همکاران، 2004).

بنابراین فنیل‌آلانین می‌تواند سنتز NO را در لوکوسیت‌ها تنظیم نماید. در نتیجه، دریافت کافی فنیل‌آلانین از جیره، برای تولید مقدار کافی تتراهیدروبیوپترین، برای تولید NO به وسیله ی iNOS در ماکروفاژهای فعال و دیگر لوکوسیت‌ها، نیاز است (Wu و همکاران، 2002).

تیروزین، محصول حاصل از تجزیه فنیل‌آلانین، یک ماده ضروری برای سنتز هورمون‌های کاته‌کولامین شامل اپی‌نفرین و نوراپی‌نفرین، و هورمون‌های تیروئیدی شامل تری‌یدوتیرونین و تیروکسین و به‌همان‌اندازه، یک ماده ضروری برای سنتز دوپامین و ملانین است (Kim و همکاران، 2007). نوراپی‌نفرین، به‌عنوان یک پیامبر کلیدی، از سیستم عصبی سمپاتیک ترشح و بر روی سیستم ایمنی اثر می‌گذارد (Kin و همکاران، 2006).

دوپامین و ملانین، سنتز سیتوکین‌های پیش‌التهابی شامل TNFα، IL-1β، IL-6 و IL-10 را در مونوسیت‌ها و ماکروفاژها، کاهش می‌دهند، هم‌چنین تولید واسطه‌های ضد‌التهابی توسط لوکوسیت‌ها تحریک می‌نمایند. این دو ترکیب، تکثیر لنفوسیت‌ها، اجتماع پلاکت‌ها و فعالیت فاگوسیتی نوتروفیل‌ها را تنظیم می‌نمایند (Basu و همکارن، 2000 و Mohagheghpour و همکاران، 2000)

این یافته‌های بیوشیمیایی روشن می‌سازند که، کمبود فنیل‌آلانین و تیروزین، به واکنش‌های ایمنی در جوجه‌ها آسیب وارد می‌نماید، که این آسیب‌ها با استفاده از مکمل جیره‌ای فنیل‌آلانین و تیروزین، بهبود خواهند یافت (Konashi و همکاران، 2000).

11. پرولین

پرولین از طریق آنزیم پرولین‌اکسیداز در بافت‌های مختلف شامل روده کوچک، کبد، کلیه، بافت‌های لنفوئیدی و جفت برای تولید پرولین-5-کربوکسیلیت (P5C) و H2O2، تجزیه می‌شود (Wu، 1997 و Wu و همکاران، 2005). هم‌چنین P5C می‌تواند به طور‌گسترده‌ای پرولین را توسط آنزیم P5Cردوکتاز وابسته به NADPH، احیا نماید. وظایف چرخه P5C‌ پرولین، تنظیم پتانسیل سلولی و تکثیر سلول‌هایی مانند لنفوسیت‌ها است (Phang، 1985). این مکانیسم بیان‌گر نقش پرولین در حفاظت لنفوسیت‌ها از مرگ سلولی، تحریک رشد سلولی و افزایش تولید آنتی‌بادی‌ها است (Duval و همکاران، 1991).

پرولین یک‌سوم اسیدهای‌آمینه کلاژن را تشکیل می‌دهد. لذا، برای بهبود و ترمیم زخم‌ها، به واسطه سلول‌های سیستم ایمنی حیاتی است (Abumrad و همکاران، 2004). مطالعه ها و همکاران (2005) بیان‌گر احتمال حضور پرولین‌اکسیداز در برخی واکنش‌های سیستم ایمنی است (Ha و همکاران، 2005). به‌طور‌ جالب‌توجهی کمبود تجزیه پرولین ناشی از کمبود پرولین اکسیداز روده‌ای، به وظایف سیستم ایمنی در روده آسیب وارد می‌نماید (Ha و همکاران، 2005).

پرولین‌اکسیداز در شیر نیز وجود دارد که می‌تواند سبب حفاظت روده نوزادان در برابر باکتری‌ها و ویروس‌ها گردد (Sun و همکاران، 2002)؛ این مطالعات روشن می‌کند که، چرا تغذیه نوزاد بدون شیر مادر، نسبت به تغذیه نوزاد به وسیله شیر مادر، خطر بالاتری از اختلال و سوء عملکرد روده‌ای ایجاد می‌نماید (Field، 2005 وWu و همکاران، 1996).

12. سرین

مسیرهای مختلفی برای استفاده از سرین وجود دارد که از آن جمله می‌توان به متابولیسم واحد تک کربنه، سنتز کبدی و کلیه‌ای گلوکز به‌خصوص در نشخوارکنندگان، و سنتز گلایسین، سرآمید و فسفاتیدیل‌سرین به عنوان ترکیبات ساختاری و مولکول‌های نشانگر در سلول‌هایی مانند لنفوسیت‌های B و T نام برد (Kim و همکاران، 2007 و Jones و همکاران، 1999). به‌علاوه فسفاتیدیل‌سرین، در تنظیم تولید IL‌-2 و فعال‌سازی لنفوسیت‌های T در واکنش به تحریکات ایمونولوژیکی کاربرد دارد (Pelassy و همکاران، 1991).

هم‌چنین به‌دلیل این‌که، گلوکز یک سوخت اصلی برای لنفوسیت‌ها و ماکروفاژها است (Newsholme و همکاران، 1999) و سرین در سنتز کبدی و کلیه‌ای گلوکز دارای نقش است، در نتیجه سرین به خصوص در زمان اواخر آبستنی در نشخوارکنندگان، برای وظایف این سلول‌ها ضروری است (Wu و همکاران، 2006). به‌علاوه مطالعات نشان می‌دهند که دریافت ناکافی سرین از جیره، پاسخ ایمنی را در جوجه‌ها کاهش می‌دهد و این آسیب با استفاده از مکمل جیره‌ای سرین بهبود خواهد یافت (Konashi و همکاران، 2000).

13. آمینواسیدهای گوگرددار

دریافت کافی متیونین و سیستئین از جیره، برای سنتز پروتئین‌های سیستم ایمنی ضروری است (Grimble، 2006). متیونین، به‌دلیل تولید دکربوکسیلات S- آدنوزیل متیونین، یک دهنده گروه متیل محسوب می‌شود که در متیل‌گذاری DNA و پروتئین‌ها، سنتز اسپرمیدین و اسپرمین و تنظیم بیان ژن شرکت می‌کند (Wu و همکاران، 2006).

هم‌چنین به‌دلیل این‌که پلی‌آمین‌ها برای تکثیر و تمایز لنفوسیت‌ها ضروری هستند (Flynn و همکاران، 2002)، متیونین ممکن است یک نقش محدودی در تشکیل پروتئین‌های این سلول‌ها داشته باشد. به‌علاوه متیونین یک پیش‌ماده برای سنتز کولین و بنابراین فسفاتیدیل کولین و استیل‌کولین است، که فسفاتیدیل‌کولین و استیل‌کولین، برای انجام وظایف سیستم عصبی و متابولیسم لوکوسیت‌ها ضروری هستند (Kim و همکاران، 2007).

سیستئین، جزئی از گلوتاتیون (GSH) و H2S (یک مولکول نشانگر)، در سلول‌های حیوانی است و متابولسیم آن در واکنش به عفونت‌ها، به‌طور‌مشخص تغییر می‌نماید (Malmezat و همکاران، 2000). سنتز گلوتاتیون تحت تأثیر دریافت جیره‌ای اسید‌های‌آمینه گوگرددار است (Wu و همکاران، 2004)، بنابراین یک همبستگی مثبت بین فعالیت مسیر انتقال سولفور و غلظت گلوتاتیون در کبد، طحال و ماهیچه وجود دارد (Malmezat و همکاران، 2000).

گلوتاتیون، رادیکال‌های آزاد و انواع دیگر اکسیژن‌های واکنشی، شامل رادیکال هیدروکسیل، رادیکال پروکسیل لیپید، پروکسی نیتریت و H2O2، را از بین می‌برد (Fang و همکاران، 2002). یافته‌هایی وجود دارند که، غلظت داخل سلولی GSH، یک نقش مهم در تنظیم مسیر‌های انتقال سیگنال سلولی در واکنش به تحریکات ایمونولوژیکی ایفا می‌نماید (Fratelli و همکاران، 2005). به‌علاوه، GSH، واکنش‌های ایمنی شامل عملکرد سلول‌های T کمکی (Th) و تولید آنتی‌بادی را، در سلول‌هایی که به آنتی‌ژن‌ها واکنش نشان داده‌اند تنظیم می‌نماید (Peterson و همکاران، 1998).

بنابراین کمبود خارج سلولی سیستئین یا داخل سلولی GSH، می‌تواند منجر به کاهش تعداد سلول‌هایCD4 وهم‌چنین تولید کمتر INFγ، گردد. این تغییرات می‌توانند تکثیر لنفوسیت‌ها را در واکنش به میتوژن‌ها دچار آسیب و فعالیت کشندگی سلول‌های T را نیز کاهش ‌دهند (Obled و همکاران، 2004). به‌علاوه کاهش GSH، با بیماری‌هایی نظیر مالاریا، توبرکلوسیس، سرطان، AIDS و رماتیسم مفاصل، همبستگی دارد؛ و نیاز به اسیدهای آمینه گوگرددار با تنش‌های روحی، مسمومیت عفونی و جراحت افزایش می‌یابد (Grimble، 2006 و Obled و همکاران، 2004).

مکمل متیونین و سیستئین در شرایط کاتابولیکی مختلف، برای سیستم ایمنی سودمند هستند. برای مثال افزایش سطح متیونین از 0/35 به 1/2 درصد در جیره جوجه‌های گوشتی مبتلا به نیوکاسل، به‌طور آشکار واکنش‌های ایمنی، تکثیر سلول‌های T در واکنش به تحریکات میتوژنی (Tsiagbe و همکاران، 1987a)، سطوح پلاسمایی ایمونوگلوبین G (Tsiagbe و همکاران، 1987a)، مهاجرت لوکوسیت‌ها و تیتر آنتی‌بادی (Swain و همکاران، 2000) را افزایش می‌دهد. سیستئین نیز مانند متیونین ، تأثیرات مشابهی در واکنش‌های ایمنی جوجه‌های گوشتی ایفاء می‌نماید (Tsiagbe و همکاران، 1987b).

به‌هر‌حال سطوح بالای متیونین یا سیستئین ( بالاتر از 1/45 درصد در جیره)، برای رشد و واکنش‌های ایمنی جوجه‌های گوشتی مضر می‌باشد (Tsiagbe و همکاران، 1987a,b) که شاید دلیل آن تولید افراطی پیش‌ماده‌های کشنده، مانند هموسیستئین و اسید‌سولفوریک باشد (Wu و همکاران، 2002).

به‌دلیل این‌که سیستئین در غلظت‌های بالا اثر سمی دارد، ان -استیل سیستئین (NAC) و ال-2- اکساتیازولیدین-4-کربوکسیلیت (OTC و یک آنالوگ از 5- اکساپرولین)، به‌طور‌عادی و از طریق تزریق وریدی یا همراه با نوشیدن آب، برای افزایش سنتز گلوتاتیون اندوژنوس در سلول‌ها، مورد استفاده قرار می‌گیرد (Wu و همکاران، 2004).

تائورین فراوان‌ترین اسیدآمینه آزاد در لنفوسیت‌ها و یک آنتی‌اکسیدان قوی است (Fang و همکاران، 2002). به‌علاوه تائورین با اسید‌هایپوکلروس، که یک عامل تولید میکروبیسیدال توسط مونوسیت‌ها و نوتروفیل‌های فعال است، واکنش می‌دهد و تائورین کلرآمین تولید می‌نماید (Wright و همکاران، 1986)؛ که این عامل تولید سیتوکین‌های پیش-التهابی شامل IL-1، IL-6 و TNFα و همچنین پروستاگلاندین E2 را کاهش (Weiss و همکاران، 1982 و Chorezy و همکاران، 2002) و تولید هیستامین را به وسیله نوتروفیل‌های موش افزایش می‌دهد (Wojtecka-Lukasik و همکاران، 2004).

بنابراین، افزودن 1 درصد تائورین در آب آشامیدنی، تحریک التهاب ریه را به وسیله بلومیسین کاهش می‌دهد (Schuller-Levis و همکاران، 2003).

14. تریپتوفان

محصولات حاصل از کاتابولیسم تریپتوفان شامل سروتونین، N- استیل سروتونین، ملاتونین و آندرانیلیک اسید هستند (Kim و همکاران، 2007). تجزیه تریپتوفان به آندرانیلیک اسید، به واسطه التهاب یا تحریک حاصل از LPS یا سیتوکین‌ها، از مسیر ایندول آمین 2-3-دی اکسیژناز (IDO)، افزایش می‌یابد (Platten و همکاران، 2005).

سروتونین، N- استیل سروتونین و ملاتونین، ایمنی میزبان را به وسیله جلوگیری از تولید سوپراکسیدها، از بین بردن رادیکال‌های آزاد و کاهش تولید TNFα، افزایش می‌دهند (Perianayagam و همکاران، 2005). به‌علاوه، N- استیل سروتونین، بازدارنده آنزیم سپیاپترین‌ردوکتاز محسوب می‌شود که این آنزیم برای سنتز تتراهیدرپترین نیاز می‌باشد (Shi و همکاران، 2004). این متابولیت تریپتوفان به وسیله تنظیم سنتز NO، می‌تواند بر سیستم ایمنی ذاتی و اکتسابی تأثیر بگذارد.

یافته‌های جدید نشان می‌دهند که آندرانیلیک اسید از تولید سیتوکین‌های پیش‌التهابی Th1 و هم‌چنین از التهاب عصبی حاصل از خودایمنی جلوگیری می‌کند (Platten و همکاران، 2005). به‌دلیل کاهش تصاعدی تریپتوفان پلاسمای خون حیوانات در هنگام التهاب، آندرانیلیک اسید، یک نقش حیاتی در وظایف ماکروفاژها و لنفوسیت‌ها بازی می‌کند (Melchior و همکاران، 2004).

یافته‌های علمی بیان می‌کنند که کاتابولیسم تریپتوفان، نقش مهمی در واکنش‌های ایمنی به واسطه تولید موضعی بازدارنده‌های ایمنی محیطی، که توانایی کنترل هموستازی سلول های T را در التهاب دارند، ایفاء می‌نماید (Platten و همکاران، 2005). کمبود تریپتوفان در جیره جوجه‌های گوشتی، به واکنش‌های ایمنی آسیب وارد می‌نماید (Konashi و همکاران، 2000). در‌حال‌حاضر، پتانسیل استفاده از تریپتوفان کریستاله، برای مدیریت سلامت حیوانات، به‌طور‌کامل توسعه نیافته است. مطالعات نشان می‌دهند که مکمل جیره‌ای با 0/36 یا 0/5 درصد تریپتوفان، کانیبالیسم را در ماهی کاهش می‌دهد (Hseu و همکاران، 2003).